GMP對于產品回顧的要求——談控制圖存在的問題及解決方案

導讀：在產品質量回顧中，常規控制圖是經常使用的工具之一。本文總結了常規控制圖存在的問題，介紹正確使用常規控制圖的方法，并列舉另外兩種控制圖——“過程流派”和“公差流派”。GMP對于產品質量回顧的要求是“工藝穩定可靠”，所以公差流派控制圖，是一個不錯的選擇。

自2010年版GMP實施，到現下也有近10年的時間了，大家做產品質量回顧也有近10年了，說起這個可恨可敬的質量回顧，大家用的最多的可能就是控制圖，一張張圖貼上去，高大上的樣子……。隨著2020年控制圖系列國標的推出，讓我們再回過頭來看看GMP的要求，再來了解一下控制圖，看看它的前世界今生，讓他們各歸其位吧。

常規控制圖，只是控制圖大家族中的一員

首先，大家一談到“控制圖”，就只認識休哈特的“常規控制圖”，殊不知，常規控制圖，只是控制圖家族中的一員，是老爺爺輩的控制圖。而在這個大家族的工具箱中，有很多可供選擇使用的控制圖；如“驗收控制圖、累積和控制圖、特殊控制圖……自相關過程控制圖”，如下圖所示。

其次，每種工具都有它的長處和短處，沒有哪一種工具是包打天下，全能的、通吃的。控制圖的鼻祖休哈特在上世紀20年代，發明第一張控制圖（2020年國標中稱其為常規控制圖）時，制造業的制造精度遠沒有那么高，當然使用起來沒發現什么問題，但隨著時間的推移，科技的發展，常規控制圖就碰到一些問題了。

常規控制圖存在的問題一：個別點超出控制限

某產品含量指標，藥典標準是90%～110%，收集連續44批數據，用單值移動極差（I-MR）控制分析，如下圖：

看圖中有三個點超過上控制限UCL=101.403，表明過程不穩定，怎么辦？去調查，事過境遷，調查起來勞神費力的，于是……就會看到以下經常通行的神操作，下圖所示：加上藥典標準要求的規格限90%～110%，進行比較，于是可以得出“雖然有個別超出控制限，但離標準要求的規格限，還很遠，產品是合格的……，結果可以接收”的結論，表面上皆大歡喜了，實際上從老板到各部門人員，心里都冒出一句“又扯蛋了！統計分析不過是數字游戲，紙上談兵，沒什么用！”

（這里特別說明一下，這種將規格限畫到控制圖中的操作是不允許的，這里只是為了便于說明才如此操作。）

常規控制圖存在的問題二：成群結隊的點超出上下控制限

現在制造設備先進多了，有了很多能高速采集數據的功能，如下圖對反應溫度，也來做一下常規控制圖分析，結果這種數據前后高度相關的數據（數據不獨立），超出上下控制限的點，成群結隊！怎么辦？如法炮制，將工藝的上下規格限劃上？這樣有什么意義？回過頭來想一下，是不是工具有些問題？用的不對，還是工具不對？

如何正確使用常規控制圖

那么，我們也來回顧一下，在產品質量回顧時，我們用的這個常規控制圖工具，用對了嗎？

（一）如果使用常規控制圖進行管控，因為它是基于過程的控制圖，意味著使用者承諾：

1.組內變異是“恒定”；組間變異為統計下“零”。

2.只有過程穩定才能繼續生產。因此，無論“人/機/料/法/環/測”中任何一個原因導致過程不穩定，都須解決后才能繼續生產。

3.常規控制圖的控制界限和公差無關，無論產品的質量特性值距離公差界限有多少的安全距離，只要控制圖異常，就必須加以解決后才能繼續生產。

（二）常規控制圖的使用，有其先決條件：

1.測量數據所用的，測量分析系統是否合格？這里并不僅僅指測量儀器的計量檢定或校準的結果；計量檢定或校準只解決準不準的問題，而精不精的問題，是測量分析系統所考慮和解決的。目前問題是有些計量的量稱量都不包括使用量程。

2.數據是否獨立？樣本的抽取是否是隨機抽樣，還是我們常常的隨意抽樣；我們可以用“運行圖或游程檢驗”方法進行檢驗與判定。

3.數據是否正態？需對數據進行正態性檢驗，如不正態，不能馬上就對數據進行轉換，應調查問題，如考慮數據機理本身是否本就不正態？還有正態性檢驗方法的選擇，是KD法還是RJ法。

（三）過程波動和上下控制限的關系

常規控制圖（休哈特控制圖），它計算上下控制限的計算公式：

上限：UCL=μ+3σ；下限：LCL=μ-3σ

在常規控制圖中，過程的波動σ越小，得到的控制限就越窄；反之σ過程波動越大，那么得到控制限就越寬。在實際使用過程中，我們經常會碰到這樣一些問題：生產時，設備、人員或物料發生一些小變化，數據點就會超過上下規格限了。但是，離標準要求的規格限還很遠，這時候就很尷尬了，怎么辦？判異常？判不穩定？停產調查？沒辦法，在控制圖上劃上規格限，一通各種花式解釋，最終符合標準規定，過關。

 除了常規控制圖，還有“過程流派”和“公差流派”控制圖

正如前面所示新國家標準GB/T 17989.1－2020，實際上控制圖是一族控制圖，不僅僅是休哈特的常規控制圖，還有其它的控制圖，如下所示：

GMP對產品質量回顧的要求——工藝穩定可靠

了解了以上兩類控制圖后，我們再研讀一下GMP中第266條，對于產品質量回顧的要求：

“第二百六十六條　應當按照操作規程，每年對所有生產的藥品按品種進行產品質量回顧分析，以確認工藝穩定可靠，以及原輔料、成品現行質量標準的適用性，及時發現不良趨勢，確定產品及工藝改進的方向。應當考慮以往回顧分析的歷史數據，還應當對產品質量回顧分析的有效性進行自檢。”

從以上要求中，我們看到要求的是“工藝穩定可靠”，而不是“過程穩定”，從GMP的通篇要求中，也都找不到“過程穩定”的要求。所以，我們如果選擇使用控制圖來分析問題時，我們不應當選擇以關注和要求過程穩定的過程流常規控制圖，而更應當選擇以關注和要求給客戶信心，滿足符合規格限的公差流控制圖，如驗收圖或彩虹圖；正確的使用工具，了解這些工具的原理和使用條件是很重要的，避免簡單粗暴的“拿來主義”，這樣既可以避免那些神操作的錯誤，更重要的是，可以使問題暴露出來，才會有機會解決它。

所以公差流控制圖，是不錯的選擇

談到公差流控制圖，就不能不提謝寧，他致力于改進工業問題解決的專門技術長達60多年，他最聞名于世的是“謝寧方法”。謝寧特別推崇“公差流”的理念，基于公差為基礎的預控制圖、驗收圖、彩虹圖等。而為什么說公差流的驗收圖或彩虹圖更適合我們，還需要從我們的特性指標Y的設計理念說起，公差流控制圖是基于極值設計理念，而過程流的控制圖是基于統計公差設計理念，這兩類設計理念和相應的控制圖其關系如下圖所示：

極值設計理念是基于“門柱思想”，特性值只要落在兩個門柱內，都得相同分數，都是合格的，可接受的；而統計公差理念是基于“敏感曲線思想”，是一個二次函數，特性值在目標位置（規格中心）的敏感度（損失）最低，特性值偏離目標的距離越遠，敏感度（損失）越高。

在這兩種設計理念下，最終的衡量指標是不一樣的，極值設計理念下，衡量指標是“合格品率”；而統計公差理念下，衡量指標是“能力指數”CpK/PpK 。我們可以問問我們的研發設計部門，我們的特性指標，是什么理念？我想絕大多數情況下，只會是極值設計。我們再看看我們藥典、GMP等各類法規要求，有幾個要求用“能力指數”去衡量、去判定了？很少……。

公差流控制圖的應用

那么如何使用這個在極值設計理念下的，公差流派的驗收圖或彩虹圖呢？它是以上下公差限為基礎，分別向內打折/內縮n倍標準差來實現的。它需要給定（可容忍的）不良率P，以及生產過程的變異估計（正態分布情況下，即生產過程的標準差σ），對于雙側公差，如過程數據服從正態分布，根據“公差限加或減”n倍的標準差來設置警戒限，n的取值由（可容忍的）不良率p決定，如下圖：

例如：純化水的微生物限度規格限是0～100cfu/ml，即其公差為單側小于等于100，假設超出公差（可容忍的）臨界概率p=1%（即不合格品概率為1%，合格品百分數為1－1%＝99%）。

采用驗收圖，按可容忍的不合格品概率為1%計算，通過迭代計算（EXCEL中單變量求解）泊松分布的總體參數λ＝79.16；保守估計分別計算：

當λ＝78時，超出公差上限100，臨界概率P＝0.00934

和λ＝79時，超出公差上限100，臨界概率P＝0.01274

故，選擇泊松分布的總體參數λ＝78，做為純化水驗收圖的警戒限。

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