中國藥品GMP家族梳理和最新進展解析

1962年在美國誕生的GMP，隨著行業發展，已經逐步成為全球生命科學領域廣泛接受和認可的規范和準則，在某些國家和地區甚至成為強制的藥政法規的一部分。

本文將主要介紹目前中國大陸地區正在執行和即將執行的藥品GMP文件體系，不涉及其他生命科學領域的GMP規范文件，例如器械GMP、化妝品GMP、食品GMP等。對于和藥品領域密切相關的輔料和包材領域的GMP，本文也會涉及。

第一部分：中國藥品領域GMP實施依據

A-藥品管理法規定

2019年12月1日修訂生效的《藥品管理法》提到：

第四十二條 從事藥品生產活動，應當具備以下條件:（四）有保證藥品質量的規章制度，并符合國務院藥品監督管理部門依據本法制定的藥品生產質量管理規范要求。

第四十三條 從事藥品生產活動，應當遵守藥品生產質量管理規范，建立健全藥品生產質量管理體系，保證藥品生產全過程持續符合法定要求。藥品生產企業的法定代表人、主要負責人對本企業的藥品生產活動全面負責。

第四十五條 生產藥品所需的原料、輔料，應當符合藥用要求、藥品生產質量管理規范的有關要求。生產藥品，應當按照規定對供應原料、輔料等的供應商進行審核，保證購進、使用的原料、輔料等符合前款規定要求。

第一百零三條 藥品監督管理部門應當對藥品上市許可持有人、藥品生產企業、藥品經營企業和藥物非臨床安全性評價研究機構、藥物臨床試驗機構等遵守藥品生產質量管理規范、藥品經營質量管理規范、藥物非臨床研究質量管理規范、藥物臨床試驗質量管理規范等情況進行檢查，監督其持續符合法定要求。

第一百二十六條提到，如果企業不符合GMP等規范，將被嚴肅處罰。具體內容省略。

B-藥品生產監督管理辦法規定

2020版《藥品生產監督管理辦法》提到：

第三條 從事藥品生產活動，應當遵守法律、法規、規章、標準和規范，保證全過程信息真實、準確、完整和可追溯。

從事藥品生產活動，應當經所在地省、自治區、直轄市藥品監督管理部門批準，依法取得藥品生產許可證，嚴格遵守藥品生產質量管理規范，確保生產過程持續符合法定要求。

……

原料藥生產企業應當按照核準的生產工藝組織生產，嚴格遵守藥品生產質量管理規范，確保生產過程持續符合法定要求。

第六條 從事藥品生產，應當符合以下條件：

（五）有保證藥品質量的規章制度，并符合藥品生產質量管理規范要求。

第九條 省、自治區、直轄市藥品監督管理部門應當自受理之日起三十日內，作出決定。

經審查符合規定的，予以批準，并自書面批準決定作出之日起十日內頒發藥品生產許可證；不符合規定的，作出不予批準的書面決定，并說明理由。

省、自治區、直轄市藥品監督管理部門按照藥品生產質量管理規范等有關規定組織開展申報資料技術審查和評定、現場檢查。

第十六條，提到當企業發生變更時，會按照GMP標準來檢查。

第十九條 藥品生產許可證有效期屆滿，需要繼續生產藥品的，應當在有效期屆滿前六個月，向原發證機關申請重新發放藥品生產許可證。原發證機關結合企業遵守藥品管理法律法規、藥品生產質量管理規范和質量體系運行情況，根據風險管理原則進行審查，在藥品生產許可證有效期屆滿前作出是否準予其重新發證的決定。

C-藥品注冊管理辦法規定

2020版《藥品注冊管理辦法》提到：

第三十九條，提到：藥品批準上市后，持有人應當按照國家藥品監督管理局核準的生產工藝和質量標準生產藥品，并按照藥品生產質量管理規范要求進行細化和實施。

第四十七條 藥品審評中心根據申報注冊的品種、工藝、設施、既往接受核查情況等因素，基于風險決定是否啟動藥品注冊生產現場核查。

對于創新藥、改良型新藥以及生物制品等，應當進行藥品注冊生產現場核查和上市前藥品生產質量管理規范檢查。

對于仿制藥等，根據是否已獲得相應生產范圍藥品生產許可證且已有同劑型品種上市等情況，基于風險進行藥品注冊生產現場核查、上市前藥品生產質量管理規范檢查。

第四十八條，提到：需要上市前藥品生產質量管理規范檢查的，由藥品核查中心協調相關省、自治區、直轄市藥品監督管理部門與藥品注冊生產現場核查同步實施。上市前藥品生產質量管理規范檢查的管理要求，按照藥品生產監督管理辦法的有關規定執行。

D-2023年132號文規定

2023年10月23日，國家局發布《國家藥監局關于加強藥品上市許可持有人委托生產監督管理工作的公告》（2023年第132號）。

（十一）持有人應當按照藥品監管有關規定和藥品生產質量管理規范等要求建立藥品上市后變更控制體系，制定內部變更分類原則、變更事項清單、工作程序和風險管理要求，并認真實施；應當結合產品特點，聯合受托生產企業開展相關研究、評估和必要的驗證后，確定變更管理類別，經批準、備案后實施或者在年度報告中載明。

第二部分：中國藥品領域GMP文件梳理情況

經過多年發展，中國GMP規范體系也逐漸龐大。下面內容是對截止到2024年7月為止梳理匯總的文件體系情況。

A-中國現行版GMP通則和附錄梳理

具體內容參見下面表格：

分析：       

---因為PIC/S GMP附錄1的修訂，對于中國無菌藥品行業影響日益增加，中國2010版GMP附錄1即將修訂。

---目前中國GMP文件體系還不健全，例如缺少氣體滅菌附錄、參數放行等。

---還有一個很奇怪的問題，對文件體系編號管理本來是常見管理措施，然而到目前，中國GMP法規體系還沒有健全的編號體系。

B-中國GMP配套指南梳理

主要內容參見下面表格：

分析：從上面內容看，雖然部分指南不是以NMPA或者下屬某個中心發布的，但是就整體數量而言，這些指南已經對中國制藥行業產生明顯影響。需要改善的是，這些指南需要統一編號，便于形成規范體系。另外，每個指南發布時，應該多個中心交叉審核，免于措辭和術語發生沖突。

第三部分：中國藥品領域GMP檢查依據

根據目前法規梳理情況，中國藥品GMP檢查依據參見下表：

分析：從目前對法規梳理看，中國藥監局對境外化妝品企業還沒有發布檢查文件。對于境內藥品企業檢查，2023年修訂的《藥品檢查管理辦法（試行）》替代了過去GMP認證文件和GSP認證文件。

第四部分：中國2024年輔料GMP草案重點條款分析

◆ 返工和重新加工條款

第五十二條【返工或者重新加工】  藥用輔料產品經過風險評估的結果，可以進行返工或者重新加工，但須遵循返工和重新加工的規程。不允許只依靠最終檢驗來判斷返工產品是否符合標準，應當對返工或者重新加工過程進行調查和評估。為保證返工產品符合設定的標準、規格和特性，應當對返工后物料的質量進行評估并有完整記錄。應當有充分的調查、評估及記錄證明返工后產品的質量至少等同于其它合格產品，且造成返工藥用輔料不合格的原因并非工藝缺陷。未經質量部門審核批準，不得進行返工或者重新加工。

經過返工、重新加工后的產品，不得與其他批次產品進行混合。

質量管理部門應當評估不合格處理過程對產品質量的影響，必要時進行額外的檢驗和穩定性考察。應當特別注意對每個返工批次和按既定工藝生產的批次的雜質概況進行審查。應當使用適當的分析程序。

分析：雖然上面條款允許輔料的某些批次進行返工和重新加工，但是顯而易見，返工由于使用的工藝和注冊工藝相同，返工合格的批次還可以用于藥品生產。但是，重新加工定義已經說明，重新加工工藝和注冊工藝不同，因此重新加工合格的批次也不能用于藥品生產。MAH需要注意這個問題。

◆ 混合條款

第五十條【批次混合】  批次混合指將符合同一質量標準的藥用輔料中間體或者成品合并，以得到均一產品的工藝過程。不得將不合格批次與其它合格批次混合。

擬混合的每批產品均應當按照規定的工藝生產、單獨檢驗，并符合相應質量標準。混合過程應當加以控制并有完整記錄，應當能夠追溯到參與混合的每個單獨批次。混合后的批次應當進行檢驗，確認其符合質量標準。批與批之間應當有重現性。混合批次的有效期/復驗期應當根據參與混合的最早批次的生產日期確定。應當控制混合操作，以確保最終批次的均勻性。混合的批次應當分配一個唯一的批號，混合中使用的批次應當可追溯。應當遵循取樣程序，以確保從混合物中采集的樣品代表該批次。每批待混合產品應當按批生產文件生產，單獨檢驗并滿足相應的規格要求。

分析：上面條款主要結合中國2010版GMP附錄2《原料藥》和ICH Q7的基本原則和精神編寫，基本涵蓋了輔料混合需要面對的主要問題。

第五部分：中國2024年包材GMP草案重點條款分析

◆ 返工和重新加工條款

第三十三條【返工和重新加工】  不合格的中間產品、待包裝產品和成品一般不得進行返工。只有不影響產品質量、符合相應質量標準，且根據預定、經批準的操作規程以及對相關風險充分評估后，才允許返工處理，返工應當有記錄。企業應當制定并執行不合格品返工的管理規程。不合格的物料、中間產品、成品的返工應當經質量管理負責人批準，并有記錄，確保其可追溯性。

藥包材的中間產品、待包裝產品和成品不得進行重新加工。

分析：和上面提到的2024年輔料GMP草案不同，針對包材的返工，顯然要求更嚴厲。個人認為，包材返工在充分評估基礎上，應該比較容易進行開展。對于重新加工，自然應該謹慎對待。但是這條直接寫不允許包材進行重新加工，不是很合適。

總結

通過上面匯總分析，可見中國GMP法規體系和指南體系已經初步具備體系，但是還存在較多改善空間。例如需要統一編號、統一術語、對一些陳舊條款要及時修訂等方面。

*本文來源 - - CPHI制藥在線、智藥公會微信公眾號

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