國家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《關(guān)于加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑溝通交流和申報的有關(guān)措施》的通告

為促進(jìn)中藥傳承創(chuàng)新和高質(zhì)量發(fā)展，加快按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑（以下簡稱中藥3.1類）的研發(fā)和申報，根據(jù)中藥3.1類的特點、溝通交流制度和中藥申報資料要求的相關(guān)規(guī)定，我中心組織起草了《關(guān)于加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑溝通交流和申報的有關(guān)措施》（見附件）。根據(jù)《國家藥監(jiān)局綜合司關(guān)于印發(fā)藥品技術(shù)指導(dǎo)原則發(fā)布程序的通知》（藥監(jiān)綜藥管〔2020〕9號）要求，經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理局審查同意，現(xiàn)予發(fā)布，自發(fā)布之日起施行。

特此通告。

附件：關(guān)于加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑溝通交流和申報的有關(guān)措施

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心

2023年11月22日

關(guān)于加快古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑溝通交流和申報的有關(guān)措施

為促進(jìn)中藥傳承和高質(zhì)量發(fā)展，加快按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑（以下簡稱中藥3.1類）的研發(fā)和申報，根據(jù)中藥3.1類的特點、溝通交流制度和中藥注冊分類和申報資料要求的相關(guān)規(guī)定，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）提出以下意見：

一、加強(qiáng)研發(fā)關(guān)鍵節(jié)點的溝通交流

1.藥審中心對于中藥3.1類采取早期介入、研審聯(lián)動等措施，加快相關(guān)品種的研發(fā)和申報進(jìn)度。

2.建議申請人在基準(zhǔn)樣品研究基本完成后、制備工藝確定后/開展毒理研究前、申請上市許可前等研發(fā)關(guān)鍵節(jié)點與藥審中心進(jìn)行溝通交流。

3.申請人提出溝通交流申請時，應(yīng)當(dāng)根據(jù)其研發(fā)節(jié)點，提交已完成的所有研究資料及后續(xù)研究計劃，具體如下：

（1）基準(zhǔn)樣品研究基本完成后

藥學(xué)：提交《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑溝通交流藥學(xué)資料要求》（見附件）中的第1~4項。

臨床：說明書臨床部分和起草說明（也可在制備工藝確定后/開展毒理研究前提交）：提供產(chǎn)品說明書中臨床相關(guān)項草擬的內(nèi)容、起草說明及其依據(jù)，起草依據(jù)包括《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表》的有關(guān)內(nèi)容、方解撰寫的參考內(nèi)容、歷代醫(yī)評考證的總結(jié)資料、安全性信息的總結(jié)和相關(guān)原文信息、已上市同品種的說明書復(fù)印件（如適用）以及已發(fā)布《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表》中日服飲片量和用法用量未明確者的相關(guān)性撰寫依據(jù)等，說明書【用法用量】【功能主治的理論依據(jù)】中方解和歷代醫(yī)評、【不良反應(yīng)】【禁忌】【注意事項】等相關(guān)項內(nèi)容應(yīng)有充分依據(jù)，符合中醫(yī)藥理論的認(rèn)識和中醫(yī)臨床實際。如已有同品種批準(zhǔn)上市，可參考其說明書。

（2）制備工藝確定后/開展毒理研究前

藥學(xué)：提交《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑溝通交流藥學(xué)資料要求》中的第1~4項，以及第5~7項中已完成的資料。

毒理：提供毒理學(xué)研究方案和時間計劃。

（3）申請上市許可前

確認(rèn)資料完整性，除了穩(wěn)定性和毒理學(xué)研究資料外，其他研究資料應(yīng)當(dāng)符合上市許可的要求。

藥學(xué)：提交《按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑溝通交流藥學(xué)資料要求》中的第1~6項，以及第7項中已完成的資料。

毒理：毒理學(xué)研究初步報告。

二、實行申報資料階段性遞交，加快技術(shù)審評

1.藥學(xué)研究資料階段性遞交：申請上市許可時，可遞交生產(chǎn)規(guī)模樣品的6個月加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)，以及繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究的計劃和承諾。審評過程中可階段性滾動提交穩(wěn)定性研究資料。批準(zhǔn)上市前，根據(jù)提交的全部穩(wěn)定性研究資料確定有效期。在與生產(chǎn)規(guī)模樣品質(zhì)量基本一致的情況下，中試生產(chǎn)樣品的長期穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)可作為確定制劑有效期的支持?jǐn)?shù)據(jù)。

2.毒理研究資料階段性遞交：對于給藥時間超過3個月的重復(fù)給藥毒性試驗，在上市許可申報時可先遞交毒理學(xué)研究初步報告，并同時提供研究方案和時間計劃。在審評過程中、批準(zhǔn)上市前，應(yīng)遞交完整的重復(fù)給藥毒性試驗報告。

附

按古代經(jīng)典名方目錄管理的中藥復(fù)方制劑溝通交流藥學(xué)資料要求

1.品種概況

簡述藥品名稱和注冊分類，關(guān)鍵研究階段/申請階段。簡述申報品種的處方、輔料、制成總量、規(guī)格、申請的功能主治、擬定用法用量，日用量（需明確制劑量、飲片量）；簡述國家發(fā)布的收載于目錄中的古代經(jīng)典名方的處方組成、藥材基原、藥用部位、炮制方法、劑量、用法用量、功能主治等關(guān)鍵信息，說明基準(zhǔn)樣品和制劑的相關(guān)信息與國家發(fā)布信息的一致性。如涉及國家發(fā)布的關(guān)鍵信息中未明確的內(nèi)容（如日服用量、炮制），應(yīng)說明研究情況。

簡要介紹與國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心的溝通交流情況。

2.藥材研究

簡述多批藥材的質(zhì)量研究分析結(jié)果，一般針對不少于3個產(chǎn)地（包含道地藥材產(chǎn)地、主產(chǎn)區(qū)）的不少于15批次藥材的質(zhì)量進(jìn)行分析。簡述研究確定的藥材基原（如使用多基原的應(yīng)提供充分依據(jù)）、藥用部位、產(chǎn)地、采收期、產(chǎn)地加工、質(zhì)量要求等，明確藥材為人工種（植）、養(yǎng)（殖）或野生，并以表格形式提供每一個藥材的研究結(jié)果。如為人工種（植）、養(yǎng)（殖），建議說明生產(chǎn)和管理情況。如為野生，建議說明藥材的采集、產(chǎn)地加工和質(zhì)量控制的方法和措施。

列表說明藥材研究確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目和限度要求。無國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或需完善的，應(yīng)研究建立或完善藥材標(biāo)準(zhǔn)。如根據(jù)相關(guān)性研究結(jié)果需要修訂標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)另外說明。

3.飲片研究

說明飲片的炮制工藝和依據(jù)，包括凈制、切制、炮炙等的工藝方法及參數(shù)，并說明對應(yīng)藥材批號、藥材產(chǎn)地、藥材檢驗結(jié)果是否符合藥材研究確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。加輔料炮制的，應(yīng)明確輔料的名稱、用量、來源、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，無質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)提供依據(jù)并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

提供采用符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的藥材經(jīng)炮制所得多批飲片的質(zhì)量分析結(jié)果，列表說明飲片研究確定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項目和限度要求。無國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、地方炮制規(guī)范或需完善的，應(yīng)研究建立或完善飲片標(biāo)準(zhǔn)。如根據(jù)相關(guān)性研究結(jié)果需要修訂標(biāo)準(zhǔn)的，應(yīng)另外說明。

4.基準(zhǔn)樣品研究

4.1基準(zhǔn)樣品工藝研究

描述確定的基準(zhǔn)樣品的制備方法及參數(shù)、設(shè)備等。簡述工藝參數(shù)確定的依據(jù)。提供基準(zhǔn)樣品工藝流程圖，應(yīng)涵蓋所有的工藝步驟，標(biāo)明主要工藝參數(shù)和所用溶媒等。明確基準(zhǔn)樣品的基本形態(tài)、包裝和貯存條件。

以水煎液/水煎干燥品為例，重點關(guān)注的工藝步驟和參數(shù)包括，前處理（破碎、粉碎等）（如適用）、加水量、煎煮（飲片批次、器皿及參數(shù)、加熱次數(shù)、時間、溫度/火力等）、濾材、濃縮（如適用）、干燥（如適用）等。需要進(jìn)行破碎、去殼等前處理的，應(yīng)提供前處理的依據(jù)并明確方法和參數(shù)。

4.2基準(zhǔn)樣品質(zhì)量研究

基準(zhǔn)樣品應(yīng)采用符合質(zhì)量要求的藥材及飲片進(jìn)行制備研究。明確基準(zhǔn)樣品質(zhì)量研究用樣品的批次（一般不少于15批）、所用飲片的批次及投料規(guī)格、每煎飲片量、煎液得量和干膏率范圍等。

列表提供多批次基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量研究結(jié)果。針對質(zhì)量離散程度較大的，應(yīng)結(jié)合藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品的相關(guān)性研究結(jié)果分析原因。根據(jù)質(zhì)量分析研究結(jié)果，合理確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性量值的波動范圍。說明基準(zhǔn)樣品在研究期間質(zhì)量的穩(wěn)定性。

簡述多批次的藥材、飲片與基準(zhǔn)樣品間質(zhì)量相關(guān)性的研究結(jié)果，說明藥材、飲片與基準(zhǔn)樣品的相關(guān)性。

5.制劑工藝研究

5.1制劑生產(chǎn)工藝研究

明確每1000個制劑單位的處方組成（包括輔料名稱和用量）、劑型、規(guī)格（單位劑量制劑所含飲片量）。描述制劑生產(chǎn)的工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)，包括前處理、飲片規(guī)格、投料量、加水量、提取時間、加熱溫度、濾材目數(shù)、濃縮參數(shù)（減壓、溫度、清膏相對密度范圍）、干燥方式、輔料（名稱、加入方式、加入量）、制粒方式、包裝規(guī)格、貯藏條件等。如保留揮發(fā)性成份，明確提取、包合及加入方式等，并說明與基準(zhǔn)樣品的一致性。提供工藝流程圖，應(yīng)涵蓋所有的工藝步驟（包括包裝步驟），標(biāo)明主要工藝參數(shù)和所用溶媒等。

匯總研發(fā)過程中代表性批次樣品（包括但不限于中試放大批、工藝驗證批、穩(wěn)定性試驗批等）的主要生產(chǎn)數(shù)據(jù)，包括：批號、生產(chǎn)時間、生產(chǎn)地點、批量、收率、干膏率、質(zhì)量分析結(jié)果等。當(dāng)不同批次間得率或質(zhì)量數(shù)據(jù)存在較大差異時，應(yīng)分析差異的原因。說明所用飲片的藥材基原、產(chǎn)地、藥用部位、炮制、來源和檢驗結(jié)果等。分析說明和基準(zhǔn)樣品質(zhì)量的一致性、生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性及大生產(chǎn)可行性。

明確輔料（包括生產(chǎn)過程所用材料）的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明登記和關(guān)聯(lián)審評情況。

建議制定中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)?？疾觳⒂嬎愠龇植焦に嚟h(huán)節(jié)的出膏率、含量轉(zhuǎn)移率并制定各分步工藝的關(guān)鍵參數(shù)控制范圍。

5.2相關(guān)性研究

提供干膏率、指紋/特征圖譜、含量等質(zhì)量分析數(shù)據(jù)，說明從藥材、飲片到中間體、制劑的量質(zhì)傳遞情況，說明與基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量對比情況。

6.制劑質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究

列表提供多批次制劑的質(zhì)量研究結(jié)果。針對質(zhì)量離散程度較大的批次，應(yīng)結(jié)合相關(guān)性研究結(jié)果分析原因。明確關(guān)鍵質(zhì)量屬性量值的波動范圍。說明對照品來源。

7.穩(wěn)定性研究

提供加速穩(wěn)定性試驗和長期穩(wěn)定性試驗研究數(shù)據(jù)，分析樣品的穩(wěn)定性情況，擬定貯存條件和有效期，說明制定依據(jù)。提交穩(wěn)定性研究計劃，明確批號、試驗方法、穩(wěn)定性試驗開始日期、預(yù)估提交日期等。

明確直接接觸藥品的包裝材料的來源及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明選擇依據(jù)、登記和關(guān)聯(lián)審評情況。

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